根據(jù)美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的報(bào)道，全球首位接受豬心臟移植的患者在術(shù)后兩個(gè)月去世。

1月7日接受移植后，患者在幾周內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)排斥現(xiàn)象，但幾天前病情惡化，最終于當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月8日去世，確切原因尚不明確。

圖 | 微博@中國(guó)日?qǐng)?bào)

兩個(gè)月，不是結(jié)束而是開始

接受移植手術(shù)的是一位叫做大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）的57歲男性，他患有終末期心臟病，不符合人體心臟移植手術(shù)以及使用心臟輔助裝置的條件。于是，接受異種移植成了貝內(nèi)特活下去的唯一希望，根據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供的一份聲明，他在手術(shù)前一天說(shuō)：“要么死，要么做移植手術(shù)。我想活下去?！?/p>

貝內(nèi)特 |UMSOM /Handout via REUTERS

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于去年 12 月 31 日批準(zhǔn)了該手術(shù)的緊急授權(quán)——當(dāng)患者的生命安全受到威脅、又沒(méi)有其他選擇時(shí)可以使用。手術(shù)中使用的基因編輯豬來(lái)自于弗吉尼亞州的一家醫(yī)藥公司Revivicor，特別之處在于，該豬經(jīng)過(guò)多種基因編輯。

手術(shù)在當(dāng)?shù)貢r(shí)間今年1月7日進(jìn)行，用時(shí)7小時(shí)。3天后，醫(yī)生表示貝內(nèi)特狀況良好，這表明基因編輯動(dòng)物的心臟可以在人體內(nèi)發(fā)揮作用并且沒(méi)有立即引起排斥反應(yīng)。

之后的幾周，移植心臟也在貝內(nèi)特體內(nèi)工作得很好，沒(méi)有出現(xiàn)排斥現(xiàn)象。那段時(shí)間，貝內(nèi)特可以與家人共度時(shí)光、接受康復(fù)治療，還曾坐起來(lái)與理療師一起觀看了超級(jí)碗比賽，并常聊到想回家去照顧他的狗Lucky。

貝內(nèi)特在物理治療師的幫助下觀看超級(jí)碗比賽| 馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心

幾天前貝內(nèi)特的病情開始惡化，經(jīng)過(guò)姑息治療，他最終在術(shù)后兩個(gè)月時(shí)去世。在生命的最后幾小時(shí)，他仍能與家人交流。

醫(yī)院發(fā)言人表示，在貝內(nèi)特去世時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的死亡原因，研究人員計(jì)劃進(jìn)行詳細(xì)的分析并將結(jié)果發(fā)布于專業(yè)期刊上。

雖然這次手術(shù)只為貝內(nèi)特延長(zhǎng)了兩個(gè)月的生命，但已經(jīng)超越了上一個(gè)心臟異種移植的里程碑，1984年美國(guó)嬰兒移植狒狒的心臟后僅存活了21天。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟異種移植項(xiàng)目的外科教授穆罕默德·M.毛希丁（Muhammad M. Mohiuddin）表示：“我們感謝貝內(nèi)特先生獨(dú)特而具歷史性的幫助，他為異種移植領(lǐng)域貢獻(xiàn)了大量的知識(shí)?！薄拔覀儽３謽?lè)觀，并計(jì)劃在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中繼續(xù)我們的工作。”

為貝內(nèi)特進(jìn)行移植的醫(yī)生補(bǔ)充：“與世界上任何首例移植手術(shù)一樣，這次手術(shù)帶來(lái)了寶貴的見解，有望支持移植外科醫(yī)生改善手術(shù)預(yù)后，并可能幫助挽救未來(lái)患者的生命?！?/p>

豬心換人心，困難重重

移植，是很多終末期器官衰竭的治療方法。中國(guó)的器官移植等待名單上有超過(guò)30萬(wàn)人，但每年只有約1.6萬(wàn)個(gè)器官可用。如果異種移植可以實(shí)現(xiàn)，將明顯緩解器官緊缺的問(wèn)題。

至于提供器官的物種，豬并不是最初的首選。從20年代到90年代，人們一直在嘗試使用狒狒等靈長(zhǎng)類動(dòng)物的心臟、腎臟和肝臟進(jìn)行移植，但由于繁殖困難、器官大小差異、跨物種傳染疾病及倫理等問(wèn)題，移植并不成功。

而豬產(chǎn)仔數(shù)量大、成熟期短、體型大小及生理特點(diǎn)與人類比較接近，異種動(dòng)物病風(fēng)險(xiǎn)低，基因工程技術(shù)便于實(shí)施。于是，90年代之后，豬逐漸成為最有潛力的提供器官物種。

數(shù)十年前，豬的心臟瓣膜已經(jīng)被成功用于治療人類心臟病，可以在心臟中替代人類瓣膜的作用。然而，用整個(gè)豬心臟頂替人類心臟的手術(shù)一直沒(méi)有獲得成功。

移植排斥反應(yīng)

困難主要在于豬與人類的基因差異很大，跨越物種的異種移植會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng)。豬心瓣膜中的豬細(xì)胞已經(jīng)被去除，但完整豬心臟進(jìn)入人體后，會(huì)受到攻擊和損傷。

人體內(nèi)儲(chǔ)備著多種對(duì)抗外來(lái)異物的抗體，其中也包括抗豬抗體，在豬心臟進(jìn)入人體后幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)，這些抗體會(huì)與豬細(xì)胞上的抗原結(jié)合，激活一系列因子，迅速導(dǎo)致豬細(xì)胞損傷及血管破壞，豬心臟失去功能，最終移植失敗。這個(gè)過(guò)程也被稱為超急性異種移植排斥。

之后的數(shù)天至數(shù)周，人體內(nèi)的免疫細(xì)胞也會(huì)參與攻擊，直接導(dǎo)致豬細(xì)胞死亡及炎癥反應(yīng)（細(xì)胞異種移植排斥），其后還有更為長(zhǎng)久的慢性排斥反應(yīng)。相對(duì)于人與人之間的同種異體移植，人體對(duì)豬器官的排斥反應(yīng)更加強(qiáng)烈。

據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院稱，為了避免排斥反應(yīng)，研究人員為豬敲除了3個(gè)導(dǎo)致人類排斥的基因，并添加了6個(gè)幫助人類免疫系統(tǒng)接受豬心臟的基因。另外，貝內(nèi)特術(shù)后可能需要通過(guò)藥物抑制免疫系統(tǒng)，以保護(hù)移植豬心臟。

圖 |UMSOM /Handout via REUTERS

傳染性疾病

人與人之間的器官移植存在傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)，豬心臟進(jìn)入人體后，也可能會(huì)將豬攜帶的病原體傳遞給人，使人患病。為狒狒進(jìn)行豬心臟移植的研究中，有狒狒術(shù)后因感染豬巨細(xì)胞病毒而死亡。

對(duì)于大多數(shù)豬的病毒、細(xì)菌和真菌，可以通過(guò)檢測(cè)與挑選、控制繁殖條件、早期斷奶和胚胎移植等消除。然而，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒可整合到豬基因組中，滅活難度更大。

降低感染風(fēng)險(xiǎn)需要嚴(yán)格的微生物監(jiān)測(cè)和報(bào)告、傳染性診斷分析的開發(fā)、移植源動(dòng)物的繁殖和檢疫工作。

其他困難

因?yàn)樨i與人的凝血系統(tǒng)分子有差異，部分豬因子無(wú)法調(diào)節(jié)人體的凝血，血小板功能也受到影響。所以移植手術(shù)后，凝血障礙可能導(dǎo)致豬心臟血管內(nèi)形成血栓，造成心臟的缺血與損傷。如果情況進(jìn)一步進(jìn)展，凝血物質(zhì)消耗可能導(dǎo)致人體全身凝血障礙，成為影響人存活時(shí)間的主要問(wèn)題?；颊呖赡苄枰鼓戎委熣{(diào)整凝血功能。

在之前的研究中，豬心臟被移植到靈長(zhǎng)動(dòng)物體內(nèi)后出現(xiàn)了異常的心肌肥大與心臟體積增大。為預(yù)防心臟功能因此降低，研究人員為豬敲除了一個(gè)與之相關(guān)的基因。

面對(duì)這些問(wèn)題，研究人員不斷在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行豬心臟移植的嘗試，貝內(nèi)特的手術(shù)醫(yī)生在5年內(nèi)為約50只狒狒進(jìn)行了豬心移植。最初，未經(jīng)基因編輯的豬心臟僅能在受體動(dòng)物體內(nèi)存活4~6小時(shí)。之后，經(jīng)過(guò)基因編輯、免疫及凝血功能調(diào)節(jié)等各方面改進(jìn)，移植成功率明顯提高，而且接受移植的靈長(zhǎng)類動(dòng)物可存活半年以上，為人類的異種移植提供了可能。

圖 |UMSOM /Handout via REUTERS

豬的腎、肝、肺，也在研究中

貝內(nèi)特并不是第一個(gè)接受豬器官移植的人，在2021年10月，紐約大學(xué)朗格尼健康醫(yī)療中心首次將豬的腎臟移植給人類。外科醫(yī)生將基因編輯豬的腎臟與腦死亡患者的血管相連，觀察到腎臟開始工作，沒(méi)有立即發(fā)生排斥反應(yīng)。近期，研究者將基因編輯豬的腎臟移植至恒河猴體內(nèi)，已將最長(zhǎng)生存期延長(zhǎng)至一年以上。

相對(duì)于心臟和腎臟，豬肝移植更難進(jìn)行，因?yàn)樯婕暗漠惙N排斥相關(guān)分子機(jī)制更為復(fù)雜，血栓性微血管病和凝血病似乎更嚴(yán)重。目前，豬肝移植物的存活時(shí)間在狒狒中約為一個(gè)月。豬肺是受凝血功能障礙損害最嚴(yán)重的器官，近期，接受基因編輯豬肺移植的靈長(zhǎng)類動(dòng)物存活時(shí)間約為半個(gè)月。另外，以移植治療糖尿病、帕金森病等疾病的研究也在進(jìn)行中。

因此，心臟和腎臟可能是最先用于臨床異種移植的兩個(gè)實(shí)體器官，其他器官的移植在應(yīng)用到人體之前，可能需要進(jìn)一步的基因工程和免疫抑制治療調(diào)整。

在貝內(nèi)特去世后，他的兒子代表家人感謝了醫(yī)院和醫(yī)生的照顧，希望父親的經(jīng)歷最終能幫助移植豬器官的患者延長(zhǎng)生命：“我們希望這個(gè)故事可以成為希望的開始，而不是結(jié)束。”

很多新的治療方式都經(jīng)歷過(guò)漫長(zhǎng)的試驗(yàn)階段，對(duì)于最先嘗試新治療的患者來(lái)說(shuō)，他們本人的生活可能不會(huì)發(fā)生巨大改變，但最終他們的貢獻(xiàn)也許將改變整個(gè)醫(yī)學(xué)發(fā)展方向。

貝內(nèi)特提供的詳細(xì)資料，將提示我們距離緩解器官緊缺還有多遠(yuǎn)。

2019年貝內(nèi)特家庭合照 | 馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 Byron Dillard

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[9] https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

關(guān)鍵詞： 異種移植 排斥反應(yīng) 研究人員