真的有一天，會出現(xiàn)一個人類無法控制的超級耐藥菌嗎？
人類與細(xì)菌斗爭了數(shù)十年，抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用挽救了無數(shù)生命。但隨著全世界抗生素耐藥性攀升到高危水平，“超級細(xì)菌”已并非聳人聽聞。如今一場全球危機(jī)已經(jīng)迫在眉睫。
(資料圖)
全球多數(shù)國家，早已為此亮起“紅燈”。近日，中國國家衛(wèi)生健康委、國家醫(yī)保局、國家藥監(jiān)局等十三個部門就聯(lián)合發(fā)布了《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025 年）》，明確對于耐藥感染預(yù)防、診斷和治療相關(guān)臨床急需的新藥、疫苗、創(chuàng)新醫(yī)療器械等，依程序優(yōu)先審評審批。
將遏制微生物耐藥上升至國家行動計劃，足見中國應(yīng)對這場危機(jī)的決心。背后觸目驚心的事實(shí)是，自上世紀(jì)80年代以后，人類已有30余年未曾出現(xiàn)新機(jī)理抗生素；而另一邊，在與抗生素斗爭中存活下來的耐藥菌正日益壯大。
真的有一天，會出現(xiàn)一個人類無法控制的超級耐藥菌嗎？科學(xué)家們正在努力阻止這一情況的出現(xiàn)。只是，研發(fā)成功率低、制造成本高以及審批過程漫長等因素，包括開發(fā)腫瘤藥搶了風(fēng)頭，讓不少大型制藥企業(yè)離開了這一市場，留下中小企業(yè)仍在突破。
嚴(yán)峻的研發(fā)環(huán)境和市場，亟需來自國家層面的頂級助力。隨著《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025 年）》開展，抗菌藥市場有望迎來新的變革，中國市場又將有哪些企業(yè)獲益？
提起抗菌藥物，最先想到的不外乎是大名鼎鼎的青霉素。
作為人類發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素，它的誕生多少有些偶然。1928年，英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明在培養(yǎng)金黃色葡萄球菌時，因?yàn)橥獬龆燃?，忘記了在?shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌。3周后，等他回到實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)在金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)基中長出了一團(tuán)青綠色霉菌，這個“不速之客”就是后來在二戰(zhàn)中發(fā)揮“救命神藥”作用的青霉素。
自此，青霉素打響了人類對抗細(xì)菌第一槍，20世紀(jì)也迎來了它的“抗生素黃金時代”。隨后幾十年里，鏈霉素、氯霉素、最早的廣譜抗生素西環(huán)素、被稱為抗生素的最后武器的萬古霉素相繼誕生，單從這點(diǎn)看，人類似乎在斗爭中占據(jù)了上風(fēng)。
1948年，一位細(xì)菌學(xué)家曾利用革蘭氏染色法將細(xì)菌分成了兩大類，分別為革蘭氏陽性菌（G+）和革蘭氏陰性菌（G-）。其中，革蘭氏陽性菌涵蓋的常見菌種有葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、李斯特菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等。革蘭氏陰性菌則有大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌，布氏桿菌等。
我們耳熟能詳?shù)那嗝顾?、氯唑西林和紅霉素都足以覆蓋90%的革蘭氏陽性感染。而在大量使用抗生素時，留下的陰性菌更難對付。有業(yè)內(nèi)專家坦言，一開始陽性菌和陰性菌的比列幾乎是平衡的，但近年來陽性菌已經(jīng)愈發(fā)減少，出現(xiàn)了比列失衡。原因在于“陽性菌好殺，陰性菌不好殺，會產(chǎn)生各種辦法耐藥?！?/p>
青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明也早有預(yù)感會有耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)。果不其然，一種又一種抗生素誕生時，耐藥菌也正不斷出現(xiàn)，而且速度在加快。青霉素出現(xiàn)的20年后，耐藥細(xì)菌才橫空出世；紅霉素也要誕生15年后，耐藥的鏈球菌才出現(xiàn)；但四環(huán)霉素上市一年后，就出現(xiàn)了它的耐藥菌志賀菌，此款細(xì)菌正是難以殺死的一類革蘭氏陰性菌。
從根本原因來看，一些狡猾的細(xì)菌在抗生素濃度不足時生存了下來。例如革蘭氏陰性菌就有堅硬的保護(hù)外殼，可以抵抗抗生素。
更可怕的是，細(xì)菌有其秘密武器——滅活酶，即消滅抗生素。這類酶包含很多成員，其中β-內(nèi)酰胺酶家族成員最多，迄今為止已超過300種，而它的作用機(jī)制就是打開β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)，從而使抗生素失效。反之，只要抑制了這種酶發(fā)揮作用，就能做到消滅細(xì)菌。
現(xiàn)在，超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶、金屬酶等的出現(xiàn)，都讓青霉素、頭孢菌素這些β-內(nèi)酰胺類抗生素的治療效果越來越差。尤其是威力最強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶——金屬酶，幾乎能夠破壞所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素。而在2009年，產(chǎn)NDM-1金屬酶這一超級細(xì)菌被發(fā)現(xiàn)，更是讓全球“談菌色變”。
抗生素與細(xì)菌的斗爭就是一場雙方不斷打怪升級的斗爭。而新藥研發(fā)便是通過不斷推出新一代的產(chǎn)品，解決原有產(chǎn)品的有效性和安全性。1983年，多糖疫苗的出現(xiàn)，也給人類對抗細(xì)菌提供了曙光。
但相較于上世紀(jì)層出不窮的抗菌藥物，人類的研發(fā)速度顯然已經(jīng)跟不上細(xì)菌耐藥的速度，現(xiàn)有的抗生素已無法滿足治療需求。
到了21世紀(jì)初，這一情況似乎更加糟糕，全球都進(jìn)入了抗生素藥物研發(fā)的瓶頸期。以致于一業(yè)內(nèi)人士有些無奈地感慨，“我們知道是什么菌，但是很少有藥可用?！?/p>
一組數(shù)據(jù)顯示，1983年至1997年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了40種抗生素，而1998至2011年3月，批準(zhǔn)的數(shù)量驟降至14種。美國全球生物技術(shù)工業(yè)組織（BIO）前不久的一份報告也指出，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗生素藥物超過82%都是在2000年之前批準(zhǔn)的，而在過去的35年中，只有一種新型抗生素獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
抗生素藥物開發(fā)速度放緩，是多重因素導(dǎo)致的：一是易于發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)和先導(dǎo)物明顯減少，可摘的果實(shí)不多；二是制藥行業(yè)的熱點(diǎn)轉(zhuǎn)移到別處，如腫瘤；三是監(jiān)管審批趨嚴(yán)。
與其他藥物一樣，抗生素的開發(fā)需要花費(fèi)10年有余，耗資10億美元，但不同的是，多數(shù)抗生素新藥在上市后的平均兩三年就會出現(xiàn)耐藥性。別的藥物是“高投入，高回報”，而抗生素則是“高投入，低回報”，僅這一點(diǎn)就已經(jīng)把相當(dāng)部分企業(yè)擋住。
另一方面，近年來衛(wèi)生專家都在呼吁減少抗生素使用。為了應(yīng)對抗生素濫用，“限抗令”也在各國陸續(xù)執(zhí)行。而監(jiān)管方面又都采取謹(jǐn)慎態(tài)度——更高的臨床試驗(yàn)要求和更慢的審批速度，極大增加了企業(yè)的開發(fā)成本。
抗生素研發(fā)的困難，全球都一樣。2020年的新冠疫情，更是讓原本就在收縮的抗生素市場規(guī)模再度受影響。有數(shù)據(jù)顯示，美國2020年的抗菌藥市場已經(jīng)從76億美元縮減至56億美元。
前景黯淡，便有企業(yè)選擇退出。2016年至2019年間，賽諾菲、諾華和阿斯利康等都提前退出了抗生素研發(fā)。但也有企業(yè)包括老牌選手輝瑞、羅氏、默沙東等以及各家初創(chuàng)企業(yè)選擇攻堅新的方向。去年4月份，輝瑞還收購了Amplyx Pharmaceuticals，以進(jìn)一步擴(kuò)大其在抗感染領(lǐng)域的業(yè)務(wù)。
自2017年2月，世界衛(wèi)生組織列出12種對人類產(chǎn)生最大威脅的多重耐藥細(xì)菌后，該清單已成為新型抗菌藥研發(fā)所針對的重點(diǎn)病原體清單。
圖源自盟科藥業(yè)招股書
針對這些重點(diǎn)病原體，眼下，全球在不同的開發(fā)階段都有一些創(chuàng)新的產(chǎn)品管線。
被輝瑞收購的Amplyx，旗下便有一款抗真菌候選藥物Fosmanogepix（APX001）。它是一款用于治療侵襲性真菌感染的一線藥物，包括具有高度耐藥性的金假絲酵母菌、金假絲酵母菌。除了假絲酵母外，F(xiàn)osmanogepix還被用于評估其他真菌感染，包括曲霉屬、鐮刀菌屬和Scedosporium屬。
β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，因其殺菌活性強(qiáng)，療效確切，安全性高，則成為了眾多公司手中的香餑餑。各家藥企都在通過改造不同的結(jié)構(gòu)，以開發(fā)此類藥物。
作為抗菌藥中的大類，β—內(nèi)酰胺類包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、含酶抑制劑的β—內(nèi)酰胺類及單環(huán)酰胺類等。中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會主任委員俞云松曾在一場活動上指出，如果能使它抗菌譜或抑菌譜更廣，還是值得期待的，例如能覆蓋NDM金屬酶的Taniborbactam+cefepime和zidebactam+cefepime。
今年4月份剛完成C輪融資的Venatorx，其在研管線藥物Cefepime-taniborbactam便被業(yè)內(nèi)所看好，該管線主要治療細(xì)菌性肺炎。
作為一家專注于開發(fā)抗生素的制藥公司，Venatorx也在瞄準(zhǔn)多重耐藥菌開發(fā)藥物。它的融資方囊括多家公共機(jī)構(gòu)，包括美國國立衛(wèi)生研究院、美國國家過敏和傳染病研究所等。眼下，它已經(jīng)與羅氏和珠峰制藥等多家藥企達(dá)成了合作。
回到中國市場，市場規(guī)模有些收縮，尤其是傳統(tǒng)抗菌藥市場還能撐多久，尚未可知，但并非所有的抗生素市場規(guī)模都在下降，大多數(shù)抗耐藥菌的高效抗生素類（如多粘菌素B等）的市場需求如今正不斷增長?？股厥袌鼋Y(jié)構(gòu)變化的此消彼長間，有機(jī)構(gòu)預(yù)計到2030年，中國抗菌藥市場規(guī)模仍可超千億元。
現(xiàn)下，隨著《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025 年）》發(fā)布，中國千億抗生素市場也將迎來洗牌——該行動計劃已經(jīng)明確指出，要推動新型抗微生物藥物、診斷工具、疫苗、抗微生物藥物替代品等研發(fā)與轉(zhuǎn)化應(yīng)用，并加快臨床急需新藥和醫(yī)療器械產(chǎn)品上市。
目前，中國的新型抗微生物藥物研發(fā)主要集中在多重耐藥抗菌藥市場，由多重耐藥革蘭陽性菌抗菌藥市場和多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥市場組成。
先看多重耐藥革蘭陽性菌抗菌藥市場。盟科藥業(yè)招股書顯示，中美已獲批共16個針對多重耐藥革蘭陽性菌感染的抗菌藥，其中，美國共計12個，中國共計9個。而達(dá)巴萬星、奧利萬星、依拉環(huán)素等抗菌新藥還未進(jìn)入中國市場。
這些藥物中，糖肽類和噁唑烷酮類抗菌藥是目前臨床上的主要治療藥物，包括萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、去甲萬古霉素、達(dá)托霉素、康替唑胺和奧瑪環(huán)素。目前市場上占據(jù)較高份額的為萬古霉素和利奈唑胺，皆是成熟藥物。
事實(shí)上，對頂級抗生素而言，中國過去幾年萬古霉素的用量一直在增加。海正藥業(yè)也曾在公告中引用IMS的數(shù)據(jù)，透露2020年中國萬古霉素銷售額1.47億美元，2021年上半年銷售額達(dá)8669萬美元。
而2021年，盟科藥業(yè)的噁唑烷酮類抗菌藥康替唑胺也在獲批后不久就進(jìn)了醫(yī)保，可見是臨床剛需。目前，中國上市的噁唑烷酮類抗菌藥包括利奈唑胺、特地唑胺和康替唑胺。前兩者分別來自輝瑞和默沙東。
其中，利奈唑胺由于專利過期，中國已有如豪森藥業(yè)、正大天晴等16家藥企的仿制藥獲批上市。特地唑胺則剛在中國獲批不久，目前仍未有公開的銷售數(shù)據(jù)。
除了已上市的產(chǎn)品，截至2021年年底，中國還有3款國產(chǎn)的治療多重耐藥革蘭陽性菌感染管線處于開發(fā)中，包括盟科藥業(yè)的MRX-4、金城醫(yī)藥的利他唑酮（這兩類都屬于噁唑烷酮類）以及侖勝醫(yī)藥的Lefamulin（截短側(cè)耳素類），后者已經(jīng)先在美國上市。
由于革蘭陽性菌本身的特質(zhì)，攻堅多重耐藥抗菌藥研發(fā)還是要比開發(fā)多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥要容易些。革蘭陰性菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)與保護(hù)外膜，都給新藥研發(fā)造成了極大壁壘。
盟科藥業(yè)招股書顯示，截至去年年底，中國只有4個治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的抗菌藥處于臨床階段。其中，云頂新耀的依拉環(huán)素和VNRX-5133及再鼎醫(yī)藥的ETX2514SUL均是license-in，中國缺乏臨床進(jìn)展后期的國產(chǎn)產(chǎn)品管線。
而即便是最經(jīng)典的多黏菌素類藥物——該藥在上世紀(jì)50年代就已上市，中國目前也僅有5款已上市的注射用多黏菌素類抗菌藥，有兩款還是在2021年才上市。
眼下，為解決傳統(tǒng)多黏菌素類藥物存在的問題，開發(fā)新一代多黏菌素類藥物已是國際抗菌新藥開發(fā)的熱點(diǎn)。盟科藥業(yè)在研的MRX-8便是一款抗陰性耐藥菌的超級抗生素，但這一領(lǐng)域在全球都尚未能取得突破。
顯然，現(xiàn)實(shí)不容樂觀。
從研發(fā)角度來看，有數(shù)據(jù)顯示近幾十年來幾乎所有投入市場的新型抗生素都是1980年代發(fā)現(xiàn)的抗生素藥物類別的變體。世衛(wèi)組織更是當(dāng)頭澆一盆冷水，表示目前正處于臨床開發(fā)階段的43種抗生素中沒有一種能夠充分解決世界上最危險細(xì)菌的耐藥性問題。
從商業(yè)化的角度，“限抗令”讓業(yè)界普遍悲觀。除去一般抗生素，有些頂級抗生素藥物也不一定會被立即投入使用，影響了利潤。
好在這兩年，美國、英國和瑞典為了保證投資、回報和利潤，已經(jīng)將目前按使用量付費(fèi)的模式改為“訂購”模式（“Netflix模式”）。
隨著政策的重視和扶持，人類在這場“軍備競賽”中掌握主動權(quán)，或許還是有希望的。
參考資料：
1. 盟科藥業(yè)招股書；
2. BIO：The State of Innovation in Antibacterial Therapeutics；
3. 沈建忠，張嶸著：《細(xì)菌與抗生素之戰(zhàn)：一場肉眼看不見的戰(zhàn)爭》；
4. 全球技術(shù)地圖：抗生素耐藥性持續(xù)惡化，新抗生素的研發(fā)陷入困境；
5. WHO：全球缺少創(chuàng)新型抗生素助長了耐藥性的出現(xiàn)和蔓延
